Генетический код для человека дождя

В 1866 году английский врач Джон Лэнгдон Даун (John Langdon Haydon Down, 1828–1896) описал синдром умственной отсталости людей, отметив, что при этом отклонении некоторые стороны проявлений умственной деятельности человека могут и не затрагиваться. Через двадцать лет доктор Даун сообщил своим коллегам об удивительном пациенте с умственными отклонениями, который наизусть читал огромные пассажи из популярного труда известного британского историка Эдварда Гиббона (Edward Gibbon, 1737–1794) «Закат и падение Римской империи».

Медлительность ума

Раскрыть сущность болезней, связанных с умственными отклонениями, позволили достижения учёных-генетиков, давшие возможность выйти на молекулярный уровень познания генетических структур наследования. В ходе многолетней работы им удалось выяснить, что множество хронических заболеваний являются в ряде случаев проявлением генетических нарушений.

Сегодня учёные уже знают, что синдром Дауна возникает при наличии трёх хромосом двадцать первой пары. Лишняя хромосома несёт так называемую «критическую зону» синдрома Дауна (Down Syndrome Critical Region), в которой находится от 20 до 30 генов, кодирующих самые разные белки, ответственные за развитие и гибель нейронов и клеток иммунной системы , строение черепа и всего скелета.

Описание больного, о котором писал доктор Даун, очень подходит американцу Киму Пику (Kim Peek) 1951 года рождения. Он поражал исследователей своими способностями. Например, прочёл толстый роман Тома Клэнси (Tom Clancy) «Охота за "Красным Октябрем"» за полтора часа! А через четыре месяца Ким легко назвал имя, описал русского капитана подлодки и зачитал наизусть несколько страниц книги. Пик страдал нарушениями координации, поэтому в 1988 году его голову «просветили» с помощью ядерно-магнитного резонанса (ЯМР, или МРТ — магнитно-резонансного томографа). Врачей поразило то, что у Кима практически отсутствовало так называемое мозолистое тело (corpus callosum), представляющее собой сплетение миллионов отростков нервных клеток (аксонов), соединяющих правое и левое полушария мозга . Считается, что именно Ким Пик стал прототипом героя знаменитого фильма «Человек дождя».

Умственная отсталость может возникать и в результате наследственных болезней, связанных с ошибками метаболизма. К таким расстройствам относится фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения), которая связана с нарушением обмена аминкислоты фенилаланина. В 12-й хромосоме находится ген, который кодирует синтез фермента, окисляющего аминокислоту фенилаланин. При мутации гена недоокислённая аминокислота превращается в токсичный для нервных клеток кетон. Дети, родившиеся с таким диагнозом, некоторое время назад были обречены на тяжелую умственную отсталость: поступающий с пищей фенилаланин не подвергался необходимым превращениям, в результате чего страдали функции мозга. Сегодня можно избежать столь тяжелых последствий, если сразу же после рождения больного ребёнка исключить из пищи продукты, содержащие фенилаланин. Такие диеты разработаны и применяются.

Но не только генетические нарушения виновны в недоразвитии умственных способностей человека. Высоко в Альпах по берегам Роны расположен швейцарский кантон Валуа (Valois), в диалекте жителей которого есть слово «кретин». Оно произошло от латинского «христианин»/«крестьянин». Диалектное словечко, которым жители долин называли туго соображающих горцев, вошло в жаргон французских врачей, связавших кретинизм с нехваткой йода в воде и пище жителей гор. Йод, как известно, необходим для нормального функционирования гормона щитовидной железы , отвечающей за поддержание нормального уровня обмена веществ в организме и, соответственно, развитие мозга.

Феноменальные способности в компенсацию

Сегодня мы являемся свидетелями расшифровок уже индивидуальных геномов отдельных людей. В октябре прошлого года о прочтении своего генома сообщил Крэйг Вентер (Craig Venter), который пять лет назад был одним их тех, кто впервые расшифровал геном человека. Все эти годы ученые полагали, что каждый человек отличается от другого примерно на 0,1% своего генома (похоже, что именно эти отличия вызывают всем известную реакцию отторжения пересаженных органов и тканей). При более детальном и точном анализе оказалось, что различия геномов достигают полупроцента! Поэтому нет ничего удивительного в том, что одни люди становятся лауреатами самых престижных премий, а другие достигают успеха в бизнесе, искусстве, спорте или политической деятельности.

Одним из примеров подобных различий является удивительное состояние, описанное впервые американским врачом австрийского происхождения Лео Каннером (Leo Kanner, 1894–1981) в 1943 году, и получившее название «синдром раннего детского аутизма». Это малоизученная на сегодняшний день аномалия познавательных функций, проявляющяяся в нарушении способности человека к социальным взаимодействиям, но не нарушающая, а иногда даже улучшающая его умственные способности. Для аутичных детей характерны не только замкнутость и отчуждённость, но и неспособность участвовать в играх сверстников. До описания аутизма подобные состояния психики называли детской, или инфантильной, шизофренией.

Наглядный пример человека, страдающего аутизмом, показан в фильме «Человек дождя», в котором герой Дастина Хоффмана (Dustin Hoffman), игравшего аутиста, чуть не разоряет казино благодаря своим феноменальным способностям к счету. А в фильме «Восход Меркурия» «крепкий орешек» Брюс Уильямс (Bruce Williams) сыграл роль агента ФБР, который защищает страдающего аутизмом мальчика Саймона, благодаря своим способностям расшифровавшего код сверхсекретной программы «Меркурий».

Учёные давно подозревали, что аутизм связан с генетическими отклонениями. Так, если аутизмом страдает один из близнецов, то более чем в 90% случаев однояйцовый близнец так же будет подвержен этому синдрому, у разнояйцовых же близнецов совпадение наблюдается лишь в 10–50%. Сегодня учёные изучают не столько генетические первопричины аутизма, сколько корреляции тех или иных симптомов с определёнными мутациями. Наибольшее подозрение вызывают два гена, один из которых был открыт ещё в 1992 году в Юго-западном медицинском центре (Southwestern Medical Center) при Техасском университете (University of Texas) в Далласе.

Эти гены кодируют белки нейролигин и нейрексин, которые связывают между собой нервные клетки в так называемых синапсах — местах контакта между двумя нейронами или между нейроном и получающей сигнал клеткой. Первая мутация в гене нейролигина у детей с аутизмом была обнаружена всего лишь четыре года тому назад в парижском Институте Пастера (Institut Pasteur). Вскоре в журнале «Nature» были опубликованы данные исследования, в ходе которого выявилась явная корреляция отклонения с состоянием гена нейролигина.

Надо оговориться, что далеко не у всех страдающих аутизмом обнаруживаются мутации в гене нейролигина. Но на сегодняшний день это пока что единственная серьёзная «зацепка». Вот почему учёные столь внимательно отнеслись к этому открытию, которое может дать направление дальнейшим поискам.

Аутичные мыши обойдутся без компании

Группа учёных, работающая под руководством Томаса Зюдхофа (Thomas C. Südhof), создала генетически модифицированных мышей, в геноме которых содержится мутантная форма гена, кодирующего белок нейролигин. Этот белок играет важную роль в синапсах, обеспечивающих взаимодействие нейронов мозга. Мутации этого гена, а также некоторых других генов, которые кодируют белки, взаимодействующие с нейролигином, наблюдаются в геномах страдающих аутизмом людей.

Учёные, экспериментируя на мышах, «поменяли» эволюционно консервативную, то есть очень стойкую на протяжении миллионов лет аминокислоту аргинин в 451 положении белковой цепи на «нейтральный» цистеин. В результате замены, которая обнаруживается и у детей, белок стал значительно хуже выполнять свою функцию, в два раза увеличилось время проведения нервного импульса через синапс. Нарушение проводимости нервных контактов можно сравнить с замедлением по каким-то причинам движения на дорогах, из-за чего увеличивается время в пути.

Наиболее выраженной поведенческой аномалией, характерной для модифицированных мышей, стало нарушение способности к общению с другими животными. В то же время у мышей-мутантов улучшилась память и способности к пространственному обучению: например, они гораздо быстрее, чем нормальные животные, запоминают расположение платформы, погруженной в мутную воду. При этом у животных не наблюдается других нарушений функционирования нервной системы, таких как аномальная двигательная активность и нарушения моторной памяти.

По словам Зюдхофа, трансгенные мыши являются лучшей из существующих на сегодняшний день моделей аутизма. Авторы планируют использовать животных для изучения роли белков семейства нейролигинов в функционировании нервной системы и развитии умственных отклонений.

Уроки быстрого «чтения»

Прогресс в изучении умственных отклонений будет, несомненно, связан с увеличением геномной статистики, которой пока мало в силу дороговизны нынешний классических методов «чтения» ДНК и их высокой технологической сложности, трудно поддающейся компьютеризации. Однако два недавних сообщения вселяют надежду, что вскоре лёд тронется.

Одно пришло от доктора Тимоти Харриса (Тimothy D. Наrris) и возглавляемой им группы исследователей из корпорации Helicos Biosciences, Университета штата Огайо в городе Атенс (Ohio University) и Стэнфордского университета (Stanford University). Они сумели быстро и дёшево проанализировать ДНК макрофага М13, представляющего собой вирус бактерии. Предложенный метод анализирует сотни тысяч (280 тысяч в данном случае) фрагментов ДНК одновременно по методу одиночных, то есть отдельных, молекулярных последовательностей (Single Molecular Sequence). При этом удалось резко повысить «орфографическую точность», то есть соответствие совокупности анализируемых фрагментов оригинальным «текстам» ДНК.

К тому же группе удалось избавиться от необходимости применения дорогостоящих ферментов и так называемой «полимеразной цепной реакции» (ПЦР), без которой пока не обходился ни один анализ ДНК. ПЦР позволяет точно обнаружить необходимый фрагмент генетического материала, а затем с помощью ДНК-репликации делает его копии для дальнейшего изучения. Но именно ПЦР и вносит в результате большинство ошибок «чтения».

Ещё более многообещающим видится новый метод, предложенный Дэвидом Уилером (David A. Wheeler) из Центра по изучению генома человека при Бэйлорском медицинском колледже (Human Genome Sequencing Center, Baylor College of Medicine) и его коллегами. Описание метода появилось в апрельском номере журнала «Nature». Уиллер предлагает использовать все самые последние достижения: лазерные «пинцеты», пластиковые микросферы, на поверхность которых пинцетами «сажают» отдельные молекулы ДНК, а также оптическое волокно. На поверхности его поперечного среза делается углубление, или «колодец», объём которого не превышает пиколитр (одной триллионной литра). Эффективность и быстрота нового метода анализа также достигается за счёт параллельного «чтения» генетических последовательностей — более ста тысяч фрагментов одновременно. Использование оптического волокна позволяет удешевить «чтение» геномов, что делает «персональную геномику» вполне достижимой.

Хотелось бы также отметить и последние значимые достижения. Учёные медицинского факультета Гарвардского университета (Harvard Medical School) и бостонского Детского госпиталя в Бостоне (Children's Hospital) опубликовали в журнале «Sciencе» в июле этого года статью. Они обратили внимание на то, что примерно у 20% аутичных детей отмечаются также и эпилепсия или же медленные волны на ЭЭГ, являющиеся предшественником развития этого заболевания.

Относительно давно было замечено, что у некоторых детей с аутизмом в длинном плече третьей хромосомы наблюдается «нехватка» примерно миллионов «букв» ген-кода — точнее, 886 000 — которые назвали DIA (Deleted in Autism). В этом участке находится известный ген РСDН, который отвечает за «сцепление», или адгезию, нервных клеток. Контакты нервных клеток очень важны для их нормального функционирования, в частности, для формирования синапсов, их возбуждения и торможения.

Помимо указанного гена в этом же хромосомном «регионе» находится и ген NHE. Этот ген кодирует синтез белкового канала, через который происходит «прокачка» натриевых и водородных ионов, что крайне важно для нормального возбуждения нейрона. В Гарварде обнаружили, что в результате точечной мутации, приводящей к замене буквы кода цитозина на тимин, синтез белка обрывается на аминокислоте аргинине в 423 положении. Если же ген NHE мутирует чуть позже (на аминокислоте лизине), то мозг ребенка начинает генерировать медленные волны — предшественники эпилепсии.

Все эти достижения последних лет позволяют надеяться, что совсем скоро учёные смогут не только понять причины, вызывающие умственные отклонения в развитии, но, возможно, и препятствовать их возникновению. Впервые за полвека учёные смогли существенно продвинуться в понимании аутизма и других умственных отклонений. Следующий шаг, который мы вправе ожидать, — появление лекарств для устранения умственного недоразвития.