Направляющие указания
Когда яйцеклетка и сперматозоид формируют новый организм, этот организм понятия не имеет, что ждет его снаружи. Но чтобы выжить, он должен быть оптимально приспособлен к условиям внешнего мира. При этом условия постоянно меняются, а геном остается неизменным. И у живых существ есть особый механизм, подстраивающий работу генов под нестабильную среду. Он не меняет сами гены, а проставляет на них химические пометки, которые указывают клеточным ферментам, как именно обращаться с информацией, содержащейся в конкретном гене. Некоторые пометки означают, что читать ген не нужно. Другие, наоборот, сигнализируют, что необходимо как можно активнее использовать записанные в гене данные. Важнейшая и самая частая эпигенетическая модификация — метилирование. В геноме человека метилировано около 1% всей ДНК, и эта метка «выключает» гены.
Адекватный ответ
В клетках людей с избыточным весом огромное количество — более 9000 — эпигенетических изменений, которых нет у худых. Многие из таких изменений находятся в генах, непосредственно контролирующих пищевое поведение и чувство насыщения. В 2015 году ученые из Дании обнаружили, что немалая часть «толстых» пометок исчезает, если человек худеет, причем неважно, каким способом. Самое интересное, что пометки появлялись или исчезали у исхудавших мужчин и в сперматозоидах — половых клетках, передающих информацию следующему поколению. Исследователи предполагают, что полные отцы при помощи эпигенетики неосознанно оставляют детям «наказ» есть больше, раз уж в мире, где они живут, так много еды.
На протяжении большей части истории животного мира пищи не хватало, и эпигенетические метки «по умолчанию» запрограммированы менять работу генов так, чтобы по максимуму использовать поступающие калории. Поэтому, когда еды достаточно, организм не сокращает потребление энергии, а, наоборот, увеличивает: чтобы сделать запасы на случай, если внезапное изобилие резко закончится. Именно так происходило миллионы лет, и «объяснить» организму, что за последние полвека все изменилось, не получится.
Это не единственное доказательство гипотезы о том, что указания относительно еды наследуются именно эпигенетически. Голландские ученые работали с детьми, зачатыми в Нидерландах в голодную зиму 1944–1945 годов, когда страна была оккупирована нацистами и среднесуточное потребление калорий едва достигало половины нормы. Оказалось, что дети, чьи матери голодали на ранних сроках беременности, гораздо больше своих братьев и сестер подвержены риску ожирения и диабета второго типа. У таких детей был снижен уровень метилирования генов, которые отвечают за метаболизм инсулина: сбои в его работе связаны и с ожирением, и с диабетом. Вероятно, эпигенетическое послание от матерей заставляет организм потомков набрасываться на любую пищу. Когда еды мало, такая стратегия может быть успешной, но в мире супермаркетов и фастфуда она чревата печальными последствиями. А вот недостаток калорий у мальчиков в возрасте 9–12 лет, наоборот, увеличивает шансы их внуков прожить намного дольше среднего.
Избыточное давление
Еще один фактор, способный спровоцировать масштабную эпигенетическую «корректировку» генома самого человека и его потомков, — стресс, особенно пережитый в раннем детстве. Он «сообщает» ребенку, что снаружи суровый мир и нужно быть готовым дать отпор, хотя бы и ценой быстрого разрушения организма. Потому что главное — выжить и оставить наследников, а долгожительство отложить на более благоприятные времена. Долгосрочные исследования показывают, что организм людей, которые, будучи детьми, подвергались жестокому обращению, гипертрофированно реагирует на любые неприятные события. Гены, отвечающие за стрессовый ответ, у таких людей работают в ненормальном режиме, запуская дезадаптивные физиологические реакции, очень быстро изнашивающие организм. Опыты на грызунах показывают, что такая разбалансировка стрессовой системы связана с многочисленными эпигенетическими «подкрутками».
То же эпигенетическое послание быть наготове передает ребенку мать, которая подвергалась стрессу во время беременности. Даже если детство родившегося малыша окажется спокойным, его система ответа на стресс будет работать излишне активно.
Другой мощный стрессовый фактор, сбивающий эпигенетические настройки, — работа по ночам. Исследования показывают, что медсестры и стюардессы, регулярно бодрствующие в неурочное время, чаще болеют раком. Механизм этой связи до конца неясен, но, похоже, повышенный риск онкологических заболеваний опосредован эпигенетикой. У раковых клеток разлажен клеточный цикл, который завязан на циркадные ритмы — внутренние биологические часы, настраивающиеся в том числе по дневному свету. Из-за работы ночью эпигенетическая регуляция этих ритмов нарушается — вероятно, переставляя метки, организм пытается подстроиться под странный режим сна и бодрствования. Но такая адаптация ему дорого обходится.
Механизм: один на всех
В нашем организме почти 230 типов клеток, и многие из них совершенно не похожи друг на друга. Но при этом и клетка сердца, и нейрон несут одинаковый геном — тот же самый, который был в оплодотворенной яйцеклетке. Чтобы разные клетки не путались в своих «обязанностях», почти сразу после того как оплодотворенная яйцеклетка начинает делиться, в ДНК ее потомков появляются всевозможные указания: в клетках, которые превратятся в костную или мышечную ткань младенца, «выключаются» гены, нужные для работы клеток поджелудочной железы, и наоборот.
Возраст болезней
«Разброд» эпигенетических меток всегда вызывает серьезные нарушения, в том числе рак. Эпигеном, то есть общая совокупность эпигенетических меток опухолевых клеток, разительно отличается от здоровых. Общее «направление» изменений — массовое деметилирование. В норме метильные пометки блокируют работу множества потенциально опасных генов, большинство из которых были нужны только на ранних этапах развития, когда клетки вовсю делились. Без сдерживающего эффекта метилирования такие гены активизируются, подталкивая клетки к неконтролируемому делению.
Точно такое же изменение общего эпигенетического статуса происходит при старении: на большинстве генов становится меньше метильных меток. Исследования показывают, что у пациентов с онкологическими заболеваниями и пожилых людей деметилированы одни и те же гены, и ученые предполагают, что именно изменение их эпигенетического статуса запускает начальные стадии опухолевого процесса. Из-за этих неизбежных возрастных изменений даже у людей, не страдающих от рака, меняются свойства стволовых клеток: они становятся менее универсальными. По этой причине у пожилых хуже восстанавливаются поврежденные ткани, а органы безвозвратно изнашиваются.
Активная еда
Хотя ученые активно исследуют эпигенетические механизмы уже почти 30 лет, направленно добавлять или убирать метки на конкретных генах они пока не умеют. Но повлиять на общее состояние эпигенома, похоже, можно. Клеточные ферменты не могут синтезировать метильную или любую другую надстройку с нуля, они умеют лишь переносить ее на ДНК от молекул-доноров. Донор метильных групп называется S- аденозилметионин (SAM), и организм производит его из веществ-предшественников, которые получает с пищей. Если в диете таких веществ не хватает, организм не может синтезировать достаточно SAM, и «нужные» места в генах остаются неметилированными. Для самой реакции метилирования нужны фолаты и витамин В12, и если их мало, процесс идет недостаточно эффективно. Недостаток фолиевой кислоты в диете довольно быстро приводит к общему деметилированию генома. Ученые из Медицинской школы при Гарвардском университете показали, что дефицит фолатов увеличивает риск развития определенных типов рака — вероятно, из-за несвоевременной активации «незаглушенных» метильными метками генов.
Некоторые продукты помогают изменять другие типы меток. Например, содержащиеся в овощах сульфорафаны блокируют в раковых клетках фермент, который убирает активирующие ацетильные метки. Работа этого фермента запускает многие гены, необходимые для размножения опухолевых клеток. При этом сульфорафаны действуют по всему организму: в экспериментах даже одна порция брокколи изменяла активность опасного фермента у циркулирующих в крови иммунных клеток. Ученые уже разрабатывают на основе сульфорафанов противоопухолевые средства.
Как сульфорафаны влияют на работу здоровых клеток, неясно. По одной из гипотез, эпигенетическая «встряска» от брокколи и других содержащих эти вещества овощей, например капусты или редиса, работает как закалка. Она помогает клеткам «держать в тонусе» ферменты, реагирующие на внезапные изменения эпигенетического статуса, которые всегда сопровождают опухолевые процессы. Это предположение отчасти объясняет, почему употребление овощей снижает риск развития многих болезней, в том числе рака.
Влияние: микроменеджеры
Бактерии тоже умеют управлять эпигенетикой хозяина. Например, Helicobacter pylori, микроб, вызывающий язву желудка, изменяет статус метилирования желудочных клеток: у зараженных людей он оказывается таким же, как у пациентов с раком желудка. Поражающая мочеполовую систему кишечная палочка Escherichia coli «проставляет» блокирующие метки на гены, которые в норме не дают клеткам слишком интенсивно размножаться. Вмешательство бактерии в клеточные механизмы увеличивает риск рака мочевого пузыря.
Другой способ «подлатать» эпигеном — регулярно заниматься спортом. Физическая нагрузка меняет эпигенетический статус в «правильную сторону». Исследования выявили, что ежедневные получасовые упражнения повышают общий уровень метилирования генома. В том числе метилируются, то есть «выключаются» потенциально опасные генетические элементы. Например, «прыгающие» фрагменты ДНК, которые перемещаются по геному и встраиваются в случайные места, нарушая работу генов. Биологи из Университета Сунь Ятсена в Гуанчжоу показали, что даже умеренная физическая активность может частично «перебороть» генетическую предрасположенность к раку груди.
* * *
Эпигенетическая регуляция — важнейший механизм, позволяющий подстраивать работу организма к конкретным условиям среды. С ее помощью можно ухудшить или, наоборот, исправить то, что заложено в генах. Пока эта область все еще terra incognita для ученых, но нет сомнений, что рано или поздно они поймут, как заставить эту систему работать на благо людей.
Фото: SPL (X3), DREAMSFOTO (X3) / LEGION-MEDIA
Материал опубликован в журнале «Вокруг света» № 3, март 2018 г.
