Как взаимосвязаны ваша старость и взрыв сверхновой? Объясняет биофизик

При ближайшем рассмотрении оказывается, что многие процессы, связанные со старением или даже сам процесс старения, могут обладать признаками цепной реакции. Интуитивно понятно, что каждое новое хроническое заболевание будет снижать способности организма противостоять новым, а значит, и организм как целое тоже окажется неустойчивым и количество хронических заболеваний у пациента может нарастать в геометрической прогрессии.

Примерно в 2012 году вместе с моим первым научным руководителем профессором Леонидом Меньшиковым, физиком-теоретиком из Национального исследовательского центра «Курчатовский институт», и нашим американским коллегой Робертом Шмуклером Рисом, специалистом в области молекулярной биологии и генетики старения и рекордсменом в деле увеличения продолжительности жизни многоклеточных животных, мы попробовали выяснить связь между экстремальной стрессовой устойчивостью, характерной для медленно стареющих видов, и динамикой старения. Мы прибегли к «мысленному эксперименту» и обратились к элементарной модели одноклеточного организма.

Характер любого организма определяется генетической информацией, которая записана в виде последовательности определенных химических групп — «букв» генетического кода. Полная длина ДНК в одной клетке человека больше двух метров! Чтобы уместиться внутри крошечного ядра, ей приходится многократно извиваться так, что для постоянного чтения генетической информации требуется сложнейшая хореография молекулярной машинерии, а деформации неизбежны.

Андрей Гудков из Комплексного онкологического центра имени Розуэлла Парка (Буффало, США), один из самых авторитетных специалистов в области биологии старения, очень наглядно сравнил ежесекундно возникающие трудности в работе генетической машины с проблемой распутывания многокилометровой лески, утопленной в маленьком пруду. Каждый, кто раз в жизни сталкивался с узлом из двухметровой лески, должен оценить масштаб бедствия. Это настоящая топологическая катастрофа!

Чтобы распутать такую леску и добраться до каждого нужного кусочка ДНК, существует целый комплекс молекулярных машин — белков, способных обеспечить практически беспрепятственное прохождение двух цепочек ДНК сквозь друг друга.

Андрей сравнивает работу этих молекул-топоизомераз с пираньями в пруду: они способны разрезать одну из цепочек ДНК, удержать куски, пока другая цепочка проходит сквозь разрез, а потом сшить разрезанный кусок заново. Время от времени в результате такой непрерывной ДНК-рубки возникают механические повреждения, когда обе цепи ДНК разорваны и нормальная работа клеточных механизмов оказывается невозможной.

Прямые механические повреждения — это скорее даже экзотика. Я привел этот пример, чтобы показать, с какими сложнейшими проблемами приходится сталкиваться каждой клетке каждую секунду нашей жизни в «житейских» ситуациях, которые мы даже не воспринимаем как стрессовые.

Существует масса разрушающих воздействий на ДНК. В первую очередь приходят на ум свободные радикалы, такие как активные (или как еще их называют, реактивные) формы кислорода, которые возникают в результате работы метаболической машины и неточной работы «сборочных систем» и вызывают химические модификации молекул белков или ДНК.

Помимо внутренних причин повреждения генетического кода существует и масса внешних. Буквально самым ярким примером являются ультрафиолетовые лучи, способные привести к сшивкам тиминовых оснований, которые мешают работе ДНК-связывающих энзимов.

Результат взаимодействия излучения и биологических молекул можно увидеть очень просто: достаточно посмотреть на кожу человека, который провел несколько часов на солнце в хороший летний день без адекватной защиты.

Часто приходится слышать, что старение и болезни являются результатом повреждений нашей ДНК. Может показаться, что данные нам с рождения системы исправления генетических поломок оставляют желать лучшего и нам просто необходимо их улучшить биоинженерными способами.

На самом деле наши драгоценные гены защищены чрезвычайно эффективными молекулярными машинами, ежесекундно исправляющими колоссальное количество ошибок.

Дело в том, что, прежде чем я начал писать эту книгу, а вы получили возможность ее прочитать, наши бесчисленные предки столкнулись с невероятными кризисами, зачастую ставящими под сомнения само существование жизни на нашей планете. Следы этих эпических событий навсегда остались в нашем геноме в виде все более совершенных защитных систем.

Вернемся на миллиард лет назад. Защита от ультрафиолетовых лучей была куда более актуальной на заре жизни на нашей планете. Солнечный свет был источником генетических повреждений, но одновременно и неисчерпаемым источником энергии.

Овладение солнечной энергией (фотосинтез) сделало живые организмы геологической силой и позволило навсегда изменить состав атмосферы, насытив ее кислородом, а следовательно, и озоном (молекулярная форма кислорода, накапливающаяся в стратосфере в виде тонкого защитного экрана и защищающая все живое от ультра фиолетового излучения). Однако Солнце не единственный источник смертельных лучей.

Если кто считает, что природа — мать ваша — как-то особенно вас любит (и потому требует взаимности), предлагаю подумать вот о чем. Вспышки гамма-излучения — результаты взрывов сверхновых или слияний нейтронных звезд и черных дыр. При одном таком событии может выделяться энергия, примерно равная полной энергии излучения Солнца за все время его существования.

Предполагается, что гамма-лучи не могут преодолеть атмосферу нашей планеты в достаточной степени, чтобы повредить живым организмам напрямую. Однако уничтожить озоновый слой и обеспечить массовое вымирание ему под силу. В случае, если вспышка гамма-излучения произойдет недалеко от нашей Солнечной системы, сопутствующие ему космические лучи могут вызвать лучевую болезнь у всех жителей стороны планеты, обращенной к взрыву.

В 2014 году исследователи Цви Пиран и Рауль Хименес из Еврейского университета в Иерусалиме и Барселонского университета опубликовали статью, согласно которой вероятность гамма-вспышки, достаточной для массового вымирания на нашей планете, составляет 50% за последние 500 млн лет и примерно 90% за последние 5 млрд лет. Для сравнения: возраст Солнечной системы — примерно 4,6 млрд лет, а значит, нашим далеким предкам почти наверняка пришлось столкнуться с чем-то подобным.

Существует гипотеза, что так называемое ордовикскосилурийское вымирание — массовая катастрофа, случившаяся около 450–440 млн лет назад, — было вызвано как раз вспышкой гиперновой в ближайших галактических окрестностях. Это третье по силе, то есть по доле вымерших родов, из известных нам случаев массового вымирания в истории Земли и второе — по потерям в количестве живых организмов.

В пользу космических причин катастрофы говорят палеонтологические данные: предполагается, что в большей степени пострадали животные, обитающие на небольшой глубине и потому более чувствительные к ультрафиолетовому излучению.

Чтобы лучше понять, с чем пришлось иметь дело нашим предкам, обратите внимание на тихоходок, или водяных медведей. Эти маленькие беспозвоночные, размером всего 0,1–1,5 мм, являются, возможно, самыми живучими организмами на нашей планете.

Чуть что не так, тихоходки способны впадать в состояние анабиоза, в котором могут находиться годами. Животные способны переживать экстремальные давления (до 6000 атмосфер, что в 5,5 раза больше, чем на дне Марианской впадины), практически полное обезвоживание (доля воды при этом может доходить до 1% от нормы, а уровень метаболизма падает до 0,01% от нормы).

В литературе отмечены случаи выживания этих существ в течение 8–10 часов как при экстремально низких температурах, так и при температуре свыше 60–65 °C.

Тихоходки — первые живые организмы, для которых установлена способность выживать в космическом пространстве. Первые такие данные были получены в 2007 году в результате международного эксперимента на борту отечественного спутника «Фотон-М3»31.

Водяные медведи выжили и дали жизнеспособное потомство после того, как провели более 10 дней на поверхности спутника. Эксперимент проводился в космическом вакууме в разных условиях: в тени и под действием космических лучей, включая солнечное излучение. В 2011-м аналогичные результаты были получены итальянскими учеными на борту Международной космической станции.

Эти и другие эксперименты показывают, что тихоходки в состоянии выдержать в 1000 раз более высокий уровень ионизирующего излучения, чем любые другие организмы (5000 Грей гамма-радиации против примерно 5 Грей предельной дозы для человека).

Организмы, похожие на водяных медведей, появились впервые 530 млн лет назад, в кембрийском периоде, и с тех пор пережили все массовые вымирания. В определенном смысле тихоходки являются живыми ископаемыми, памятниками изобретательности природы в искусстве молекулярной инженерии, овладение которой потребовалось для выживания на нашей планете.

Даже удивительно, что, несмотря на колоссальные возможности выживания в экстремальных условиях, тихоходки живут в самых обычных обстоятельствах: рядом с нами, в моховых и лишайниковых подушках на земле, деревьях и скалах.

В качестве интеллектуального упражнения предлагаю читателю задуматься о том, зачем эволюция позволила себе причуду создать «абсолютно неубиваемое» живое существо, способное пережить ядерную войну и перелет на Марс, а поселила его на мокром камне рядом с вашим домом. Постарайтесь придумать что-нибудь правдоподобное.

Попробовали? Позвольте спросить, что получилось? Правильно я понял, что, по вашей версии, тихоходки ждут извержения вулкана или очередной атомной войны (в зависимости о того, что вероятнее в вашем районе), всегда готовые подняться в стратосферу и, поймав солнечный ветер, найти себе новую планету?

В каждой шутке есть доля шутки: известнейший американский авиаконструктор, руководитель легендарной Skunk Works^*, Бен Рич, приложивший руку к разработке самолетов-шпионов U-2 и SR-71, отмечал в своих мемуарах, что на высоте свыше 20 000 м самолет все равно сталкивается с насекомыми. На скорости свыше трех скоростей звука каждое такое столкновение — это серьезное испытание для лобового стекла, оптики и поверхности самолета.

Американские инженеры предполагали, что насекомые в верхних слоях атмосферы могли появиться в результате открытых ядерных испытаний. Может, это и так, а может, и нет. Кто на самом деле знает, насколько далеко распространяется биосфера Земли?

Если без шуток, то в апреле 2019 года на поверхности Луны разбился израильский исследовательский космический аппарат «Берешит». На его борту были тихоходки, и американский предприниматель-инноватор Нова Спивак, глава биологического проекта «Миссия Ковчег», который и отправил их в космос в целях эксперимента, абсолютно уверен: они выжили при крушении и находятся сейчас на поверхности спутника Земли.

Вернемся в наши дни: мы живем в лучшее из времен, а сотни миллионов лет тягот и эволюционных лишений позволили создать организмы, совершенные настолько, что практически любые молекулярные повреждения могут быть быстро исправлены. Почему же тогда наши гены повреждаются с возрастом и мы все равно стареем?

Для ответа давайте задумаемся: что произойдет, если космическая частица повреждает молекулу ДНК и нарушает работу какого-то из генов? Легко себе представить, что за то время, которое потребуется системе коррекции ошибок на восстановление последовательности гена, синтез белка, аминокислотная последовательность которого закодирована в гене, станет невозможен. А это значит, что в молекулярной конфигурации клетки возникнет ошибка. Что произойдет дальше?

Каждая из таких ошибок, если она сохранится достаточно долго, может привести к изменению состояния всего организма. Запущенный каскад молекулярных событий может привести к дерегуляции работы еще некоторого количества генов, которые в свою очередь начнут производить не вовремя (или вовремя не производить) еще больше новых молекул, что может привести к новым и новым ошибкам.

На математическом языке простейшая модель жизни и смерти выглядит так. Предположим, что «поврежденный» физически либо на уровне регуляции ген производит неправильно или не вовремя некоторое количество молекул, то есть молекулярных ошибок. Каждая из них дерегулирует работу определенного количества генов. Исправление генетических и молекулярных дефектов требует времени, и в зависимости от скорости производства новых молекул или устранения повреждений каждая ошибка в геноме в среднем производит определенное количество новых молекулярных повреждений.

Узнаете язык? Коэффициент размножения молекулярных повреждений растет, если системы исправления повреждений неэффективны (времена жизни повреждений или ошибок в геноме или среди биомолекул велики). Точно так же высокая скорость метаболизма требует высокого темпа производства новых молекул, что автоматически означает, что так же быстро будут умножаться и регуляторные ошибки.

Как только коэффициент размножения повреждений в организме оказывается больше единицы, абсолютно так же, как и в случае с инфекцией или по аналогии с ядерным реактором, молекулярные ошибки будут неограниченно размножаться. Другими словами, наш воображаемый (или похожий на него реальный) организм окажется неустойчивым и в конечном итоге разрушится, то есть умрет.

Несмотря на кажущуюся простоту, в неустойчивом режиме наш модельный организм в мысленном эксперименте стареет и умирает по закону Гомперца–Мейкхама так же, как мы с вами. Модель показывает, что, понижая уровень метаболизма или повышая эффективность систем исправления ошибок, можно замедлить старение.

Важно, что разрушение организма в этом случае произошло бы не в силу того, что возникают ошибки или повреждения, которые невозможно устранить. Помните, мы предположили, что наш воображаемый организм бесконечно эволюционно совершенен и способен справиться с любыми проблемами? Даже в этом случае может возникнуть старение в зависимости от генетических настроек, определяющих «чувствительность» организма к повреждениям и балансирующих потоки энергии для удовлетворения потребностей роста и регенерации.

Скептики заметят, что наша модель является драматическим упрощением, если не оскорблением, по отношению к сложности реальных биологических систем. Тем не менее, по крайней мере в мысленном эксперименте, старение может возникнуть или исчезнуть в одной и той же системе в результате непрерывного и зачастую небольшого изменения параметров. Это значит, что для того, чтобы остановить старение, не нужно придумывать никаких новых механизмов, достаточно научиться правильно использовать те, что у нас уже есть.

_{Отрывок из книги Петра Федичева «Взломать старение: Почему теперь мы сможем жить дольше». М.: Издательство Альпина Паблишер, 2023.}