19 февраля 1796 года в США был выдан первый патент на медицинское изделие. Право получать доход от своего изобретения на целых 14 лет застолбил врач-самоучка из Коннектикута Элиша Перкинс (Elisha Perkins). Уже не первый год он излечивал пациентов от ревматизма и всевозможных воспалений при помощи двух металлических палочек, которые «вытягивали» из тела болезнь за счет «электрофизической силы». Перкинс уверял, что его «прибор» помог более чем пяти тысячам больных; чудодейственную силу палочек подтверждали именитые доктора и ученые.
Лишь после смерти изобретателя в 1799 году выдающийся британский врач и естествоиспытатель Джон Хейгарт (John Haygarth) провел слепой тест (кстати, тоже один из первых в истории медицины) «вытягивателей», как называл их Перкинс, и выяснил, что никакого эффекта они не оказывают. Но множество больных уверяли, будто от воздействия палочек им стало лучше! Пациенты Перкинса излечивались благодаря эффекту плацебо — пожалуй, самому удивительному явлению в медицине.
Самое древнее лекарство
Врачи и целители использовали плацебо с незапамятных времен. До эпохи Просвещения было сложно отделить магические ритуалы от работающих методов, так что «пустышками» было большинство «лекарств». Один из отцов-основателей и третий президент США Томас Джефферсон писал в дневнике, что его знакомый чрезвычайно успешный врач «использовал хлебные шарики, капли из подкрашенной воды и порошок из сожженных орехов пекан чаще, чем все другие лекарства вместе взятые». Автор знаменитой статьи «Мощное плацебо» Генри Бичер (Henry Beecher) во время Второй мировой войны обнаружил: солдаты, которым вместо закончившегося морфия вкалывали физраствор (при условии, что они были уверены: это морфий, конечно), всё равно говорили, что боль уходит.
В клинических исследованиях плацебо впервые задействовали в 1938 году. Сотрудники Миннесотского университета тестировали вакцины от простуды на студентах. До того при исследовании новых лекарств состояние пациентов, принимающих препарат, сравнивалось с состоянием испытуемых, которые не получали никакого лечения. Американские же ученые обращались с экспериментальной и контрольной группами одинаково, только студенты из второй группы получали физраствор или пилюли с лактозой, но были уверены, что им дают настоящую вакцину. Средство от простуды себя не оправдало, однако работа всё равно оказалась значимой: студенты из контрольной группы в течение двух лет болели простудой реже, чем до исследования!
Постепенно ученым и медикам стало ясно, что игнорировать эффект плацебо при разработке и применении новых препаратов нельзя. Более того, в 2013 году исследователи из Оксфордского и Саутгемптоновского университетов выяснили, что 97% британских врачей хотя бы раз в жизни назначали пациентам «пустышки». Однако каков механизм положительного влияния на здоровье заведомо бесполезных препаратов, остается неясным до сих пор.
Обычная практика
В 2008 году группа исследователей из Национальных институтов здоровья США, Гарвардской медицинской школы и Чикагского университета опросила 680 американских врачей и выяснила, что половина из них регулярно назначают пациентам плацебо. В качестве «пустышек» доктора выписывают больным настоящие лекарства, причем 68% врачей объясняют, что эти препараты обычно не используются при данной болезни, но тем не менее помогут. Вот список самых популярных плацебо:
популярные обезболивающие вроде ибупрофена или анальгина;
всевозможные витамины;
антибиотики — врачи выписывают их при вирусных инфекциях «на всякий случай»;
различные седативные препараты
Эффективное лекарство
Чаще всего под термином «плацебо» подразумевают таблетки с безвредным, но совершенно бесполезным для человека веществом. Однако чудодейственный эффект дают также приборы (в том числе выключенные), приспособления вроде перкинсовских палочек и всевозможные манипуляции, в том числе «ложные» операции, когда пациенту под наркозом просто делают надрез и накладывают швы.
Лучше всего плацебо унимает боль. В ходе многочисленных опытов экспериментаторы выяснили, что после приема «обезболивающих» таблеток или применения плацебо-крема испытуемые заявляли, будто боль от уколов или разрядов тока уменьшалась в среднем на четверть, а то и вполовину. Обычная головная боль также прекрасно излечивается «пустышками».
Плацебо-анальгетики заставляют мозг вырабатывать собственные болеутоляющие «препараты» — эндорфины, энкефалины и другие. «Известны случаи, когда люди оказывались настолько убеждены, что им будет не больно, что их уверенности хватало для проведения операций без анестезии», — рассказывает доктор медицинских наук, руководитель лаборатории психофармакологии Научного центра психического здоровья РАМН Маргарита Морозова.
Почти так же хорошо плацебо справляется с депрессией. В 1998 году американские исследователи Ирвинг Кирш (Irving Kirsch) и Гай Сапирштайн (Guy Sapirstein) проанализировали итоги 19 клинических испытаний антидепрессантов и пришли к выводу, что положительное действие таблеток как минимум на 75% объяснялось эффектом плацебо. «Пациенты, которым диагностировали тревогу и депрессию, реагируют на плацебо как на лекарство особенно часто, — говорит Маргарита Морозова. — Причем нередко им становится лучше просто от самого факта обследования, разговора с врачом, медицинских процедур, пребывания в больнице. В этом смысле белый халат, тонометр и термометр тоже отличные „лекарства“. Более того, значительный плацебо-ответ отмечается даже у больных шизофренией, переживающих острый психоз. Однако его почти совсем нет при длительном лечении, когда лекарство призвано предупредить развитие следующего болезненного эпизода».
Еще один недуг, поддающийся воздействию плацебо, — паркинсонизм. В мозгу больных умирают нейроны, которые производят нейромедиатор дофамин. На начальных стадиях пациентам становится сложно ходить, у них дрожат руки и голова. Постепенно развивается деменция — старческое слабоумие. Паркинсонизм неизлечим, но прием плацебо значительно улучшает двигательные функции. Эффект напрямую зависит от того, насколько врачу удастся убедить пациента, что препарат ему поможет.
В той или иной мере плацебо помогает пациентам с тревожными расстройствами, болезнью Альцгеймера, проблемами с сердечно-сосудистой и дыхательной системами, расстройствами иммунитета. Комплексный эффект плацебо связан с тем, что «пустышки» активизируют целый ряд ключевых систем в мозгу. «Помимо того, что плацебо стимулирует синтез эндогенных опиоидов, оно воздействует на дофаминовую, эндоканнабиоидную и, возможно, серотониновую системы», — объясняет Йон-Кар Зубиета (Jon-Kar Zubieta), профессор Института молекулярных и поведенческих нейронаук при Мичиганском университете. Несмотря на это знание, единого мнения о том, как действует плацебо, нет, но чаще всего ученые спорят о двух основных путях.
Ничто в медицине
С тех пор как в 1938 году физраствор помог выявить, что плацебо иногда действует даже лучше, чем вакцина, вместо которой его дали, плацебо стало обязательным для клинической практики. Новые препараты, которые создают фармкомпании, должны работать лучше, чем плацебо. Золотым стандартом сегодня считается рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование. Сложное название означает, что пациенты случайным образом распределяются на две группы, одной из которых дают лекарство, а другой — плацебо (рандомизация). Ни больные, ни врачи не знают, какая из групп получает препарат, а какая — «пустышку» (двойная слепота).
Многоцелевое лекарство
Один из механизмов, которые включаются при приеме плацебо, — так называемое ожидание ответа. Когда пациент уверен, что назначенное врачом лечение поможет, он приписывает субъективные изменения самочувствия действию таблеток. Этот путь особенно значим для болеутоляющих плацебо.
Степень исцеления тем выше, чем более доброжелателен и убедителен врач. Действенность плацебо заметно повышается, если пациент уверен, что принимает дорогое лекарство. В 2006 году профессор психологии и поведенческой экономики Дэн Ариэли (Dan Ariely) из университета Дьюка выяснил, что одна и та же таблетка снимает боль от удара током у 85% испытуемых, если они уверены, что она стоит 2,5 доллара, и только у 61%, когда заявленная цена составляет 10 центов (на самом деле в обоих случаях добровольцы получали витамин С).
Еще один способ повысить веру больных в эффективность «лекарства» — выбрать более «серьезный» способ его введения. Исследования голландских ученых, проведенные в 2000 году, показали, что обезболивающее действие плацебо при мигрени почти на 7% выше, если врач делает инъекцию, а не предлагает препарат в таблетках.
Вторая теория, объясняющая эффект плацебо, связывает его с классическим условным рефлексом по Павлову. В опытах русского физиолога собак приучали, что еда всегда сопровождается звуком колокольчика или включением лампочки. После нескольких тренировок, если собака слышала звонок или видела свет, у нее начинал выделяться желудочный сок и слюна. Пищу Павлов назвал безусловным раздражителем (стимулом), а звонок и лампочку — условными.
В случае с плацебо безусловными раздражителями служат уверения врача либо предыдущий опыт использования похожих препаратов. Прием «пустышки» — условный раздражитель, который запускает условный рефлекс, то есть положительный эффект от «лекарства».
У людей разделить ожидание и ответ на павловское научение зачастую невозможно, зато опыты на животных наглядно подтвердили теорию условного рефлекса. Самый показательный опыт провели в 1975 году Роберт Адер (Robert Adair) и Николя Коэн (Nicola Cohen) из Рочестерского университета. На первой стадии они давали крысам сахарный сироп с выраженным вкусом, в который был добавлен циклофосфамид. Это иммуносупрессор, угнетающий работу иммунной системы в целом. Через некоторое время исследователи убрали из сиропа активное вещество, однако организм животных по-прежнему реагировал на сироп, ставший плацебо, снижая работу иммунной системы.
Перестраивающее мозг лекарство
Похоже, что в развитии эффекта плацебо в той или иной степени задействованы оба механизма, но как бы то ни было, действие «пустышек» не фикция, придуманная пациентом, а реальный процесс, изменяющий работу нервной, гормональной и даже иммунной систем. При помощи МРТ исследователи выяснили, что в мозгу пациентов, принимающих плацебо, активируется множество зон, немалая часть которых отвечает за сознательную деятельность. Другими словами, сахарные шарики и физраствор становятся «волшебными» в результате самовнушения, которое запускает в организме те же процессы, что происходят при приеме настоящих лекарств. Как говорит один из главных специалистов по плацебо Тед Капчук (Ted Kaptchuk), профессор Гарвардской медицинской школы, прием «пустышек» и даже сам факт проведения медицинских процедур «двигает в мозгу пациента множество молекул, причем это ровно те же молекулы, которые активируются лекарствами».
Сила самовнушения столь велика, что работает даже тогда, когда пациенты знают, что принимают плацебо. Эффект особенно заметен, если предварительно врач расскажет, что «пустышки» часто помогают больным. Это явление назвали «метаплацебо», и оно позволяет докторам не врать пациентам, назначая им заведомо бесполезные лекарства.
Но чем серьезнее болезнь, против которой нужно найти лекарство, тем сложнее — с моральной точки зрения — использовать плацебо. Ведь при этом пациенты из контрольной группы не получат лечения, и их здоровье может быть серьезно подорвано — вряд ли кто-то даст согласие на такое. Так что сегодня новые препараты всё чаще сравнивают не с плацебо, а с уже существующими лекарствами.
Очень опасное лекарство
У самовнушения есть и обратная сторона. Иногда уверенность больного, что ему стало лучше, никак не связана с реальным состоянием здоровья. В 2011 году при исследовании нового лекарства от астмы альбутерола больные, принимавшие и плацебо, и препарат, заявляли об одинаковом улучшении самочувствия. При этом измерение объема выдыхаемого воздуха выявило, что состояние дыхательной системы у пациентов из контрольной группы не изменилось.
Кроме того, плацебо действует недолго, и «лечить» с его помощью хронические состояния нельзя. «Мы наблюдали значительный эффект плацебо, испытывая препараты для облегчения непсихотических симптомов (нарушение внимания, памяти, апатия) шизофрении, — рассказывает Маргарита Морозова. — Пациенты, которые принимали „пустышки“, в тестах на память и внимание в течение полутора месяцев показывали улучшение результатов не меньше, чем на препарате. Вероятно, здесь большое значение имеет антураж исследований: врач уделяет пациенту больше, чем обычно, времени, рассказывает про механизм действия, больные приезжают в клинику к определенному часу, проходят непривычные процедуры, — всё это формирует такой мощный эффект плацебо и в контрольной, и в исследуемой группе, что различить действие лекарства очень сложно. Но больше 1,5–2 месяцев плацебо не работает, его эффект сходит на нет». Впрочем, есть данные, что при некоторых состояниях эффект плацебо длится до 2,5 лет, но они нуждаются в дополнительной проверке.
Наконец, в плохое наш мозг верит так же сильно, как и в хорошее. Если сказать пациенту, что выписанное лекарство помогает слабо, то эффект от его приема заметно снизится. Более того, когда больной знает, что у препарата есть серьезные побочные действия, вероятность их проявлений возрастает — это называется эффектом ноцебо.
Капчук давал испытуемым, у которых болели суставы, таблетки, содержащие только кукурузный крахмал, и проводил иглоукалывание при помощи задвигающихся игл. Всем больным рассказали, что лечение часто дает неприятные побочные эффекты. Через две недели треть пациентов сообщила о всевозможных последствиях, включая аллергическую сыпь на несуществующие иглы. Эффект ноцебо очень опасен — особенно когда врачи не знают о его существовании. Из-за жалоб на побочные эффекты они меняют назначенные ранее препараты на менее действенные, хотя нередко здоровье пациентов ухудшается лишь из-за чрезмерного внимания к инструкции.
Некоторые люди больше остальных подвержены эффекту плацебо. «Чем инфантильнее человек, тем сильнее у него проявляется эффект плацебо, — говорит Маргарита Морозова. — А люди с психосоматическими расстройствами обычно инфантильны. Как маленькие дети, они реагируют на неприятности телом — отсюда их боли неясной природы. И так же, как дети, инфантильные люди очень внушаемы». С другой стороны, многим «пустышки» не помогают. «Враждебность, раздражительность и невротицизм часто коррелируют с низкой чувствительностью к плацебо, по крайней мере, к его болеутоляющему эффекту», — добавляет Зубиета.
Ученые пытаются отыскать и генетические особенности, которые определяют подверженность конкретного человека эффекту плацебо. В 2012 году исследователи из Гарвардской медицинской школы и Медицинского центра диаконисы Бет Исраэл (США) выяснили, что пациенты с определенным вариантом гена, кодирующего фермент катехол-О-метилтрансфераза, реагируют на плацебо сильнее остальных. Этот фермент, в частности, отвечает за распад в мозгу дофамина, и авторы предлагают ученым исключать людей с такой генной вариацией из контрольных групп. Скорее всего, в будущем исследователи найдут и другие генетические маркеры, влияющие на способность к самовнушению.
Странные законы мозга
Люди в разной степени подвержены эффекту плацебо, но при этом сами ответные реакции — зачастую весьма странные — у большинства людей сходны. Например, голубые и зеленые «таблетки-пустышки» часто вызывают сонливость, в то время как красные и оранжевые, напротив, оказывают возбуждающее действие. Кроме того, большие таблетки-плацебо действуют сильнее, чем маленькие.
«Огромную роль играет даже название препарата, — рассказывает Маргарита Морозова (НЦПЗ РАМН). — Фармацевтические компании тратят много усилий, чтобы название соответствовало представлениям больных об эффекте, который оказывает лекарство. Например, в 1950–1960-х годах производители почти никогда не называли препараты на букву „З“, а сейчас она весьма популярна. „З“ ассоциируется с энергичностью, напором. Эти ценности стали популярны только сейчас, а в прошлом больше ценились покладистость и мягкость».
Лекарство будущего
Плацебо — многообещающее явление. Да, оно работает не всегда — скажем, лечить с его помощью рак или бактериальные инфекции массово не получится (хотя единичные случаи излечения раковых больных «пустышками» отмечались). Если ученые разберутся, как возникает эффект плацебо, они смогут выявить резервный потенциал организма, который заставляет мозг вырабатывать опиаты, а тело — активировать иммунную систему. А это уже прямой путь к новым эффективным лекарствам, использующим не внешние стимулы, а собственный потенциал организма.
Фото: Paul Brady / Alamy / Legion Media (в анонсе), DIOMEDIA, SHUTTERSTOCK, AFP/EAST NEWS (X2), DIOMEDIA, FABIAN (CC-BY-ND)
Материал опубликован в журнале «Наука в фокусе» № 9, сентябрь 2014
